카이노스메드는 그간 신약 개발이 이뤄지지 않았던 새로운 단백질 표적인 FAF1을 대상으로 한 파킨슨병 치료제 임상을 진행 중이다. 표적은 하나지만 기능은 도파민성 신경세포의 사멸과 알파시누클레인의 축적 저해 등 두 가지다. 이기섭 카이노스메드 대표는 “FAF1 단백질을 대상으로 한 혁신신약(first-in class)으로 파킨슨병·다계통위축증(MSA) 치료제를 개발하겠다”며 “향후 FAF1을 표적으로 삼는 항암제로도 파이프라인을 확장하겠다”고 말했다.
이기섭 카이노스메드 대표 / 사진=김범준 기자

이기섭 카이노스메드 대표 / 사진=김범준 기자

한 가지 표적으로 두 가지 효과를
카이노스메드와 충남대 연구진은 지난 3월 미국실험생물학회연맹이 출간하는 에 흥미로운 논문 하나를 게재했다. FAF1 단백질이 알파시누클레인의 축적을 유발하는 기전을 규명했다는 내용의 논문이었다.

FAF1은 아직까지 약물 표적으로 활용된 적이 없는 단백질이다. FAF1은 세포자살, 세포괴사 등을 촉진한다.

연구 결과, 이 단백질은 도파민성 신경세포에서 알파시누클레인을 분해하는 자가포식 경로를 방해했다. 연구진은 FAF1이 탑재된 아데노바이러스를 생쥐의 중뇌에 주입한 모델에서 알파시누클레인이 축적됐을 뿐만 아니라 자가포식이 저해되는 것을 발견했다. 이 대표는 “FAF1이 알파시누클레인 축적뿐만 아니라 도파민 농도 변화에도 관여한다”고 말했다.

FAF1이 과발현되면 도파민성 신경세포 사멸이 촉진돼 도파민의 분비가 줄어든다는 것이다. 카이노스메드는 이 FAF1을 억제하는 파킨슨병 치료 후보물질 ‘KM-819’로 미국에서 임상 1b상을 진행 중이다. FAF1의 과발현을 막으면 알파시누클레인 축적과 신경세포 사멸을 막는 두 가지 효과를 모두 낼 수 있다는 게 이 대표의 설명이다.

회사 측 설명에 따르면 FAF1은 파킨슨병 환자의 중뇌 도파민성 신경세포에서 특이적으로 과발현한다. 뇌혈관장벽(BBB) 투과율을 높이는 데 신경 쓰기보다 특이적으로 과발현하는 단백질을 겨냥해 성과를 내겠다는 게 카이노스메드의 개발 전략이다.

이 대표는 “중추신경계(CNS) 질환 관련 치료제로 쓰이는 약물들 모두가 BBB 투과율이 높은 건 아니다”며 “파킨슨병이 일어나는 중뇌 등의 부위에선 BBB 투과율이 뇌의 다른 부위와는 다를 것으로 보고 있다”고 설명했다.

“유전자 변이와 치료 효과 관련성 확인할 것”
KM-819의 동물실험에서 운동기능 개선, 수면 연장 효과 등이 확인됐다. 알파시누클레인 과발현 동물모델에선 알파시누클레인의 축적이 줄어들었다.

도파민 신경세포 사멸을 유발하는 물질인 ‘MPTP’를 투여한 동물모델에선 뇌손상을 줄여주고 파킨슨병의 대표적 증상인 행동저해가 개선되는 효과도 나타났다. 안전성도 확보됐다. 지난해 마친 동물시험에서 개를 대상으로 9개월, 쥐를 대상으로 6개월간 약물을 투여했는데 약물 관련 독성이 드러나지 않았다.

국내에서 2018년 마친 임상 1상에서도 중대한 이상반응은 없었다. 젊은층 대비 노인층에서 KM-819의 혈중 농도가 더 높게 나타났던 게 주목할 만한 지점이다. 회사 측은 이 결과가 약동력학 효율이 더 높아질 가능성을 시사하는 것으로 기대하고 있다.

카이노스메드는 올 3분기 중 미국에서 임상 2상 시험계획(IND)을 제출할 계획이다. 이 회사의 미국 자회사인 패시네이트가 임상 2상을 이끈다. 미국 임상 1b상은 투약과 데이터 분석이 이미 완료됐다. 조만간 나올 결과를 기다리는 단계다. 저용량군, 고용량군, 위약군 등으로 대상자를 3분의 1씩 나눠 임상을 진행할 계획이다.

이 회사는 임상 2상 환자군을 모집할 때 별도 기준을 하나 더 둘 계획이다. 아직 공개하지 않은 특정 유전자가 양성인 집단과 음성인 집단으로 나눠 결과를 확인하는 방안을 고려 중이다. 이 대표는 “유전자 변이로 인해 파킨슨병이 발병하는 경우가 있는 만큼 특정 유전자 변이, 증상 등이 비슷한 사람들끼리 모아서 따로 분석하겠다”고 말했다.

FAF1 겨냥한 항암제도 개발
카이노스메드는 다계통위축증(MSA)을 적응증으로 한 KM-819 임상도 따로 진행하고 있다. 속도는 이쪽이 더 빠르다. 지난 4월 식품의약품안전처에 임상 2상 IND를 제출했다. 서울아산병원에서 MSA 환자 78명을 진짜약·위약 투여군으로 반씩 나눠 임상을 진행한다. 내년 2~3분기 중 임상 일부 데이터를 확보할 수 있을 것이라는 게 회사 측의 전망이다.

MSA는 파킨슨병에 비해 환자 수가 5~10% 수준에 불과하지만 신약 개발 성과를 빠르게 내기엔 더 적합한 적응증이 될 수 있다. 파킨슨병은 발병 후 15년가량 생존하는 편이지만 MSA는 발병 후 6~10년이면 사망에 이른다. 발병 후 2년만 지나도 휠체어를 타야할 정도로 진행 속도가 빨라 약물 투여로 인한 치료 효과를 빠르게 확인하기에 좋다. 임상 2상 이후 희귀의약품으로 조기 출시가 가능하다는 점도 장점이다.

FAF1 관련 약물이 적응증으로 삼을 수 있는 분야는 알파시누클레인 관련 질환에만 그치는 게 아니다. 카이노스메드는 FAF1을 이용한 항암제도 개발 중이다. 파킨슨병에선 FAF1을 억제하는 방식으로 접근했다면 암에선 FAF1이 과발현된 세포에서 생성되는 엑소좀을 이용해 암세포의 사멸을 유도하는 전략을 택했다.

이 회사는 FAF1이 과발현된 세포에서 나오는 엑소좀에서도 FAF1의 양이 증가하는 현상을 확인했다. 이 대표는 “FAF1은 간암, 췌장암 등의 암조직에서 발현이 현저하게 저하되는 양상을 보인다”며 “FAF1이 탑재된 엑소좀으로 암세포를 죽이는 파이프라인에 대해 현재 개념증명(PoC)을 마쳤다”고 말했다.

카이노스메드는 항암제 개발을 위해 FAF1 연구의 권위자로 꼽히는 김은희 충남대 교수를 올해 초 부사장 겸 바이오의약본부장으로 영입했다. 김 교수는 2015년 이 회사에 KM-819를 기술이전했던 개발자이기도 하다.

이 대표는 “파킨슨병, MSA뿐만 아니라 헌팅턴병 등 다른 CNS 질환으로의 적응증 확장도 고려 중이다”며 “레드오션인 항암제 분야에선 계열 내 최고 신약(best-in-class)보다는 혁신신약을 개발해 미국 시장의 플레이어들과 협업하겠다”고 말했다.

◎애널리스트 평가
KM-819로 올해 파킨슨병·다계통위축증 임상 2상 동시 진입
by 김정현 교보증권 연구원

올 하반기엔 카이노스메드에 좋은 소식이 이어질 것으로 기대된다.
먼저 KM-819로 미국에서 파킨슨병 치료제 임상 2상 진입이 예상되고, 한국에서 MSA 대상 임상 2상에도 진입할 예정이며, 2022년에 중간 결과를 확인할 수 있을 것으로 보인다. 에이즈 치료제 ‘KM-023’은 중국 품목 허가가 예상돼 안정적인 매출 로열티 확보가 가능할 것으로 예상된다.
카이노스메드 연구원이 약물 실험을 하고 있다. / 사진=김범준 기자

카이노스메드 연구원이 약물 실험을 하고 있다. / 사진=김범준 기자

이주현 기자

*이 기사는 <한경바이오인사이트> 매거진 2021년 6월호에 실렸습니다.

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