제약·바이오 투자가 망설여지는 이유 중 하나는 어렵다는 것이다. 용어부터가 생소하다. 하나의 용어를 이해하기 위해 여러 단어를 찾아봐야하는 경우도 허다하다. '꼬리에 꼬리를 무는 바이오 용어(꼬.꼬.바)'에서 낯선 제약·바이오 관련 용어를 알기 쉽게 풀어본다.[편집자주]
셀트리온은 류머티즘 관절염 치료제 악템라(성분명 토실리주맙)의 바이오시밀러(바이오의약품 복제약)인 ‘CT-P47’의 임상 3상을 폴란드 의약품의료기기등록청(URPL)에 신청했다고 17일 밝혔다.
지난 17일자 기사입니다. ‘바이오의약품 복제약’은 바이오시밀러에 대한 설명입니다. 바이오의약품은 무엇이고 복제약은 또 뭘까요?

의약품은 주요 성분의 형태 및 제조 방식에 따라 합성의약품과 바이오의약품으로 구분할 수 있습니다.

합성의약품은 화학물질을 합성해서 만든 의약품입니다. 업계에서는 ‘케미칼(chemical)’이라고 부릅니다. 인류 최초의 합성의약품은 진통제인 ‘아스피린’입니다. 독일 제약사인 바이엘이 살리실란과 아세트산을 합성해서 만들었습니다.

바이오의약품은 ‘Biopharmaceuticals’의 번역어입니다. 식품의약품안전처는 생물의약품이라고 지칭합니다. 식약처 고시에 따른 생물의약품의 정의는 ‘사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로서 보건위생상 특별한 주의가 필요한 의약품’입니다. 생물의약품의 종류로는 ‘생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 기타 식약처장이 인정하는 제제’가 있다고 명시했습니다.

예를 들어 백신이나 혈액제제, 보툴리눔 톡신 제제 등은 바이러스, 사람의 피, 균주 등 생물체에서 유래한 것이므로 바이오의약품입니다.

최초로 개발된 바이오의약품은 인슐린입니다. 동물의 췌장에서 분리한 인슐린은 탄수화물 대사를 조절해 몸 안의 혈당량을 낮추는 호르몬 단백질입니다. 당뇨병 치료를 위해 아직도 널리 사용되는 바이오의약품입니다.

2020년에 식약처가 발행한 ‘의료전문가용 동등생물의약품 설명서’에 따르면 현재 임상적으로 사용되는 대부분의 바이오의약품은 단백질로 만들어진 유효성분을 함유합니다. 인슐린이나 성장호르몬과 같이 분자량이 작고 구조가 단순한 단백질도 있고, 혈액응고인자 또는 항체의약품처럼 분자량이 크고 구조가 복잡한 단백질도 있습니다.

반면 합성의약품은 바이오의약품에 비해 분자량이 작고 구조가 단순합니다. 주요 성분을 일정한 화학식으로 표현할 수 있으며, 매번 동일한 화학반응이 유도되기 때문에 제조공정이 비교적 간단합니다.

제네릭과 바이오시밀러, 동등성과 유사성 입증해야

이제 복제약의 개념에 대해 알아보겠습니다. 식약처는 합성의약품의 복제약을 ‘제네릭의약품’으로, 바이오시밀러를 ‘동등생물의약품’으로 지칭합니다. 복제의 대상이 되는 기존 승인 약물을 업계에서는 오리지널 의약품, 원조약 등으로 부릅니다.

모든 신약 개발에는 많은 비용과 시간이 투자됩니다. 동물 및 사람을 대상으로 한 임상시험 등을 통해 효능과 안전성을 입증해야하기 때문입니다. 따라서 신약 개발에 대한 권리는 특허에 의해 보호됩니다.

약물에 대한 특허권 존속기간은 20년입니다. 특허가 만료되면 최초 개발사 외의 기업들도 복제약을 만들어 품목허가를 신청할 수 있습니다. 물론 일반적인 신약개발과 마찬가지로 사람을 대상으로 투여하는 임상 과정을 거쳐야 합니다. 신약개발 임상은 기존 치료제 혹은 위약과 비교해 안전성과 효능을 입증합니다. 복제약은 기존에 승인된 오리지널의약품과 비교해야 합니다.

합성의약품은 주요 성분에 대한 화학식을 안다면 똑같은 성분의 약을 만드는 것이 비교적 쉽습니다. 따라서 제네릭 의약품이 허가받기 위해서는 인체에서 나타나는 효과 및 안전성이 동등해야 합니다. 동일한 유효성분을 동일한 조건에서 동일한 속도 및 정도로 인체에 방출하는 것을 ‘생물학적 동등성(Bioequivalence)’이라고 합니다. 생물학적동등성시험, 즉 생동성시험은 제네릭 의약품의 허가를 위한 임상입니다.

반면 바이오의약품의 주요 성분은 자연적으로 변화하는 생물체를 기반으로 만들어지므로 기존 제품과 동일하게 제조하는 것은 불가능합니다.

유효성분이 단백질일 때 바이오시밀러와 대조약(오리지널의약품)은 반드시 아미노산 서열과 3차 구조가 반드시 동일해야 합니다. 하지만 생물학적 원료의 자연발생적 변동성과 배양 등을 거치는 고유한 제조공정 때문에 오리지널의약품과 바이오시밀러 사이에는 경미한 차이가 발생합니다.

이를 식약처에서는 ‘경미한 변동성’ 혹은 ‘미세이질성’이라고 말합니다. 이러한 차이가 의약품의 안전성 및 효과에 영향을 미치지 않도록 제조공정은 엄격하게 관리돼야 하고, 임상적인 결과에 차이가 없어야 합니다.

따라서 바이오시밀러는 허가받기 위해 오리지널의약품과 동일함이 아닌 유사함을 증명해야 합니다. 이를 생물학적 유사성(Biosimilarity)이라고 합니다. 식약처의 정의에 따르면 생물학적 유사성은 화학적 구조, 생물학적 활성, 유효성, 안전성 및 면역원성 측면에서 대조약, 즉 오리지널의약품과 높은 유사성을 입증하는 것을 의미합니다.

오리지널을 개선해 우월성을 입증한 바이오베터

바이오의약품을 개발하는 기업의 기사에서 ‘바이오베터(biobetter)’라는 용어도 종종 보입니다. 바이오베터는 바이오의약품 개량신약을 의미합니다. 개량 신약은 기존 허가된 약품에 비해 안전성, 유효성 또는 유용성을 개선한 신약을 일컫는 말입니다.

기존 합성의약품과 바이오의약품을 개선한 새로운 약을 각각 개량신약과 바이오베터로 지칭합니다. 바이오베터는 식약처에서 개량생물의약품이라고 표현합니다.

유용성을 개선한 개량신약의 대표적인 예는 투여 형태를 바꾸는 것입니다. 주사제를 먹거나 바르는 제형으로 만들거나, 정맥주사를 피하주사로 변경하는 등입니다. 같은 주사제라도 매일 맞아야하는 약의 효과 지속시간을 늘려, 일주일 혹은 한 달에 1회 투여하게 하는 것도 개량신약입니다. 제형 변경 개량신약은 기존 치료제와 동등 이상의 효과를 재현해야 합니다.

효능이나 안전성을 개선한 개량신약은 임상을 통해 기존 약 대비 우월성을 입증해야 합니다.

‘악템라’ 바이오시밀러 3상의 의미는?

다시 처음에 예로 든 기사를 통해 바이오시밀러의 의미를 살펴보겠습니다.

‘악템라’는 로슈가 개발한 항체의약품입니다. 국내에서는 류머티즘 관절염 치료제로 JW중외제약이 도입해 판매하고 있습니다. 로슈가 사업보고서에서 밝힌 작년 악템라의 매출은 35억6200만스위스프랑(약 4조7009억원)입니다.

악템라는 류머티즘 관절염 외에도 전신형 및 다관절형 소아 특발성 관절염, 거대세포동맥염, 사이토카인 방출 증후군 등의 치료를 위해 사용됩니다.

셀트리온은 악템라 바이오시밀러 후보물질인 ‘CT-P47’에 대한 국내 임상 1상과 글로벌 임상 3상을 진행 중입니다. 일반적인 신약개발에서 임상 3상은 품목허가 신청 직전의 후기 임상 단계입니다. 3상에 성공하고 규제당국으로부터 품목허가를 받는다고 해도 특허 문제가 해결되지 않으면 판매는 불가능합니다. 바이오시밀러와 제네릭 모두 마찬가지입니다.

악템라의 물질특허는 유럽과 미국에서 각각 2017년과 2019년에 만료됐습니다. 하지만 아직 악템라의 바이오시밀러는 출시되지 않았습니다. 제형특허 등의 기한이 남아있기 때문입니다. 셀트리온도 아직 목표 출시 시점을 정하지 않았습니다.

셀트리온 관계자는 “자가면역질환 바이오시밀러 제품군을 확장하려는 의도로 악템라 개발을 진행 중”이라며 “우선 임상에 집중하고 있으며 어느 정도 진행된 이후에 구체적인 출시 목표 시점을 정할 것”이라고 말했습니다.

악템라 바이오시밀러에 대한 경쟁자도 아직 많지 않은 것으로 파악됩니다. 미국 바이오젠과 독일 프레지니우스카비 정도가 공개적으로 악템라 바이오시밀러를 개발 중인 기업입니다.

바이오젠은 지난해 6월에 악템라의 바이오시밀러인 ‘BAT1806’의 임상 3상을 마쳤습니다. 프레제니우스 카비는 ‘MSB11456’에 대한 임상 1상을 마쳤습니다.

아직도 궁금한 점이 꼬리에 꼬리를 뭅니다. 물질특허와 제형특허는 어떻게 다를까? 셀트리온은 어떻게 임상 1상과 3상을 동시에 진행 중일까? 2상은? 각각의 궁금증에 대해서도 추후 다루도록 하겠습니다.

박인혁 기자 hyuk@hankyung.com