HLB 리보세라닙+캄렐리주맙, FDA 허가 약물 대비 경쟁력은?

HLB의 리보세라닙이 중국 항서제약의 캄렐리주맙과 병용요법으로 간암 치료제 미국 허가 절차를 밟고 있다. HLB는 미국 식품의약국(FDA) 허가 이후 3년 안에 미국 시장점유율 50% 달성이 목표이다. HLB가 기존의 FDA 허가를 받은 간암 치료제들과 경쟁에서 얼마나 앞서 나갈 수 있을지 관심이 집중된다.

7일 바이오업계에 따르면 FDA는 HLB가 간세포암(HCC) 1차 치료제로 개발한 '리보세라닙+캄렐리주맙' 병용요법에 대한 허가 여부를 오는 16일까지 결정해야 한다. HLB 관계자는 “늦어도 오는 16일 허가에 대한 결론이 나온다”며 “이르면 그전에도 승인 여부가 결정날 것”이라고 말했다.

'리보세라닙+캄렐리주맙'의 강점은 OS

HLB의 리보세라닙은 VEGFR-2를 타깃하는 표적항암제이다. 중국 항서제약이 개발한 캄렐리주맙은 PD-1 항체 면역항암제이다. HLB는 리보세라닙+캄렐리주맙 병용요법으로 HCC 1차치료제 글로벌 임상 3상(CARES-310)을 진행했다. 객관적반응률(ORR) 25%, 무진행생존기간(PFS) 5.6개월, 전체생존기간(OS) 22.1개월을 나타냈다.

글로벌 헬스케어 시장조사기관 인사이츠10에 따르면 미국 간암치료제 시장은 2022년 12억 달러에서 2030년 39억 달러로 연평균 성장률(CAGR) 15.6%를 기록할 것으로 전망한다.

현재 미국에서 HCC 1차치료제로 허가받은 약물은 2007년 바이엘 '넥사바', 2018년 에자이 '렌비마', 2020년 로슈 '티쎈트릭+아바스틴 병용', 2022년 아스트라제네카 '임핀지+임주도 병용'이 있다. 이 중 로슈 티쎈트릭+아바스틴 병용이 HLB의 강력한 경쟁자로 꼽힌다. 티쎈트릭+아바스틴 병용은 미국종합암네트워크(NCCN), 유럽종양학회(ESMO)에서 HCC 1차치료제로 우선 권고되고 있다.

티쎈트릭은 PD-L1 항체 면역항암제이다. 아바스틴은 혈관형성을 억제하는 인간화 단일클론항체 의약품이다. 티쎈트릭+아바스틴 병용으로 FDA 허가를 위해 진행한 HCC 임상 3상(IMbrave150)에서 ORR 30%, PFS 6.9개월, OS 19.2개월을 기록했다.

HLB의 리보세라닙+캄렐리주맙은 티쎈트릭+아바스틴 대비 OS에서 2.9개월 우월하다. 반면 ORR과 PFS에서는 티쎈트릭+아바스틴이 각각 5%, 1.3개월 앞선다.

임핀지는 PD-L1 항체 면역항암제이다. 임주도는 항체 CTLA-4 면역항암제이다. 아스트라제네카가 FDA 허가를 위해 진행한 임핀지+임주도 병용 HCC 임상 3상(HIMALAYA)에서 ORR 20%, PFS 3.8개월, OS 16.4개월을 기록했다.

에자이의 렌비마는 키나아제 억제제이다. FDA 허가 임상 3상(REFLECT)에서 ORR 24.1%, PFS 7.3개월, OS 13.6개월을 나타냈다. 이후 에자이는 후속으로 렌비마 단독요법과 렌비마+키트루다 병용요법을 비교하는 임상(LEAP-002)을 진행했다. 렌비마+키트루다는 ORR 26.1%, PFS 8.2개월, OS 21.2개월을 기록했다.

다만 렌비마+키트루다 병용요법은 렌비마 단독 요법이 기존의 허가 임상인 REFLECT 보다 좋게 나오면서 유의미한 통계 달성에는 실패했다. 렌비마는 LEAP-002에서 ORR 17.5%, PFS 8.1개월, OS 19개월을 기록했다. 렌비마는 REFLECT 임상 대비 LEAP-002에서 PFS 4.3개월, OS 2.6개월을 늘리면서 HCC 단독 약품으로서 효능을 다시 한번 입증했다.

기존 치료제와 차이점은 세 가지

세계적으로 간암의 가장 흔한 위험 요인은 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV)이다. HBV와 HCV의 감염은 간경화를 일으키고 간암으로 이어진다. 미국에서는 HCV가 HCC의 흔한 원인인 반면, 아시아와 개발도상국에서는 HBV가 흔하다. 미국의 HCC 환자는 HCV 50%, HBV 15%에서 기인한다.

이 때문에 FDA 허가 임상시험 환자군에서 HCV 비중이 높다. 로슈 티쎈트릭+아바스틴의 FDA 허가 임상에서 환자 비율은 HBV 49%, HCV 21%이다. 아스트라제네카 임핀지+임도주는 HBV 31%, HCV 28%이다. 가장 최근 진행한 HCC 대규모 허가 임상인 렌비마+키트루다 역시 마찬가지로 HBV 49%, HCV 24%의 디자인으로 설계됐다. 미국 시장을 겨냥한 임상인 만큼 HCV 환자 비중을 20% 이상 포함시킨 것으로 분석된다.

반면 HLB의 리보세라닙+캄렐리주맙 임상시험 환자군 구성은 큰 차이가 난다. 리보세라닙+캄렐리주맙 투약군은 HBV 환자 비율이 76%, HCV 환자군은 8%이다.

HLB 측은 FDA와 협의를 통해 HCV 환자 비중을 늘렸다고 설명했다. HLB 관계자는 “리보세라닙과 캄렐리주맙 병용은 중국에서 먼저 허가를 받았기 때문에 중국 임상 데이터를 바탕으로 글로벌로 확대를 한 것”이라며 “중국 환자의 비율이 굉장히 높으면서 HCV가 상대적으로 적었다”고 설명했다. 이어 “FDA와 논의 후에 HCV 비율을 8%까지 늘려서 임상을 진행한 것”이라고 했다.

치료 관련 부작용 측면에선 리보세라닙+캄렐레주맙 병용이 기존 치료제 보다 다소 떨어진다. 치료 관련 3등급 이상 부작용은 리보세라닙+캄렐리주맙이 81%이다. 반면 티쎈트릭+아바스틴은 57%, 임핀지+임주도 26%, 렌비마는 57%를 기록했다. HLB 관계자는 “대부분의 부작용이 수족증후군, 고혈압”이라며 “약효가 있어서 발생하는 부작용이고, 약물로 컨트롤이 가능하다”고 말했다.

리보세라닙과 캄렐리주맙이 모두 FDA 허가를 받은 적이 없다는 점도 기존의 병용 치료제들과 다른 점이다. 두 약물 모두 중국에서만 승인받은 상태이다.

반면 티쎈트릭+아바스틴은 2020년 병용으로 허가 받기 전 이미 각각 단독 요법으로 FDA 승인을 받은 약물이었다. 티쎈트릭은 2016년 5월 방광암 치료제로 FDA 승인을 받았다. 아바스틴은 2004년 진행성 대장암 치료제로 FDA 승인된 이후 폐암, 신장암, 뇌암 등에도 허가를 받았다.

2022년 임핀지+임주도는 HCC 1차치료제로 허가 받기 전 임핀지만 승인을 받은 약물이었다. 임핀지는 2017년 전이성 방광암 치료제로 FDA 허가를 받았다. 임주도는 단독으로 허가받은 적이 없으며, 임핀지와 병용(HCC, 비소세포폐암)으로만 FDA 승인을 받았다.

FDA의 허가를 받기 위해서는 합성의약품은 신약승인신청(NDA)을, 바이오의약품은 생물학적 제제 승인신청(BLA)을 해야 한다. FDA 의약품 심사평가 관련 조직은 ‘의약품평가연구센터(CDER)’와 ‘생물학적제제평가연구센터(CBER)’가 있다. 주로 CDER에서 합성의약품, CBER에서 심사가 이루어진다.

리보세라닙과 캄렐리주맙 병용요법은 CDER에서 심사를 받고 있다. 이와 관련해 HLB 관계자는 “합성의약품인 리보세라닙은 NDA, 바이오의약품 캄렐리주맙은 BLA를 각각 신청했다”며 “이후 병용요법을 하나의 약물로 보고 CDER로 전부 이관돼 심사를 받고 있다”고 했다. 이어 “미국에서 각각 단독으로 허가를 받지 않은 건 병용 허가 절차에 전혀 걸림돌로 작용하지 않는다”고 덧붙였다.

김유림 기자 youforest@hankyung.com