프로그램명 ; 스타유망주식 김학주의 honor club

방송일시 : 7 / 19 (목) 밤 8시 30분

진행: 김학주 한동대 교수

출연: 김태억 범부처신약개발사업단 사업개발본부장

구성: 최현송

연출: 임상우PD

조연출: 유지슬

김학주 교수 : 요즘 오랫동안 바이오-제약 장이 폭락에 가까운 수준으로 떨어졌는데요. 이러한 현상을 어떻게 보시는지요?

김태억 본부장 : 일단 이러한 흐름은 우리나라만의 문제로 보입니다. 나스닥 헬스케어 인덱스를 보면 1월 1일 756에서 7월 26일 현재 857로 약 100포인트가 상승했고, 나스닥 신규상장 기업은 상반기에만 31개로 작년의 두배에 달할 것으로 예상되며 , 현재 공모금액만 340억 달러를 기록했습니다. 올해에는 사상 최대의 M&A와 라이센싱 딜이 일어날 것으로 예상하고 있고, VC 투자 규모 역시 200억 달러에 육박할 것이라는 실리콘뱅크의 보고서가 예측하고 있습니다.

우리나라의 경우 바이오-제약섹터의 경우 2017년에 상당히 높은 수준의 주가상승이 이어져 왔으며, 이 과정에서 특히 몇몇 주도주의 경우는 거품이 분명한 경우도 있었습니다.

그래서 현재의 바이오-제약 주가하락이 거품을 제거하기 위한 좋은 기회라는 일부의 의견에 대해 기본적으로 동의하지만 다른 더 중요한 질문을 던지고 싶습니다.

과연 주식시장의 침체기가 거품을 제거하고 기업을 선별하는, 가치재조정이 이루어지기는 하는 건가 싶다는 점입니다. 모든 바이오제약주가 같이 떨어지고, 오를 때 같이 오른다면 선별기능, 가치재조정은 전혀 이루어지지 않는다는 걸 의미하니까요.

제가 이 프로그램에 출연해서 글로벌 기업과 기술에 대해 소개해드리는 것 역시 우리나라 증시의 선별기능을 강화하고, 그래서 돈이 거품이나 작전이 아니라 본질가치를 따라 선순환되는 흐름을 만드는데 기여하고 싶기 때문입니다.

우리나라 바이오제약 상장기업 시가총액은 연초에 180조에서 현재 170조로 약 10조 정도의 변동폭이 있는데 정부 및 민간기업의 순수 연구개발투자금액은 연간 최대 7천억 정도로 추정됨. 증시에서 돈의 움직임이 결국 우리나라 바이오제약 산업의 성장을 가늠하는 가장 중요한 소스라는 점을 확인할 수 있을 것. 묻지마 투자가 아니라 과학에 근거한 냉정한 분석, 전략적 투자를 위해 가급적 많은 지식과 정보가 유통되어야, 옥석 가리기가 제대로 진행돼야 산업성장, 글로벌화가 가능

김학주 교수 : 우리가 오늘 ‘갈라파고스’라는 벨기에 신약 개발업체를 중심으로 분석을 해 볼텐데요. 자가면역질환에 특화되어 있지 않습니까? 먼저 자가면역질환이 어떤 것이며 얼마나 많은 환자들이 고통 받고 있는지 말씀해 주십시오

김태억 본부장 : 자가면역질환은 이뮨시스템의 과잉반응이나 과소반응으로 인해 나타나는 질병으로 원인은 정확히 알려져 있지 않음. 자신을 공격하는 항체를 생성시키고, 이러한 항체가 자가발전함에 따라 티슈에 손상을 강하거나 장기의 과성장 혹은 기능의 변화가 일어나서 나타나는 질병으로 관절염, 루푸스, 아토피, IBD, COPD, MS, 1형당뇨가 대표적인 질환으로 세분하면 약 80개 질환으로 구분가능. 미국의 환자규모는 2700만 명이며 판매되는 약제비용 14%를 점유

세계 시장규모는 2016년 기준 364억, 2022년 기준 455억 달러 시장으로 2018년 JP Morgan 컨퍼런스에서 메이저 빅파마들의 향후 전략적 투자방향 중 3대 중점영역으로 집중거론된 분야이며, 메디칼 언맷니즈가 매우 높고, 임상 파이프라인이 집중된 분야로 미 FDA가 승인한 임상시험만 2017년 현재 311개 진행

김학주 교수 : 최근 자가면역질환의 치료에도 변화가 있는 것 같습니다. 치료방법의 진화과정을 소개해 주십시오.

김태억 본부장 : 지금까지의 치료방법은 대개 스테로이드계 약물을 처방하는데 생체내 신호전달 기능을 하는 홀몬을 조절. 특히 항염증, 면역억제 기능을 통해 치료효과를 나타내게 됨. 그러나 스테로이드 치료제는 해당 질환을 근본적으로 치료하는 작용이 아니라 증상을 완화 혹은 억제할 수 있을 뿐이며, 장기간 사용시 다양한 부작용이 나타날뿐만 아니라 역치가 발생해서 사용시간이 길어질수록 더 많은 용량을 투입해야 한다.

최근 들어서는 질환별로 타겟티드 치료제가 등장하고 있는데 관절염의 경우 TNF-a, IL- 7, 12, 17 등 사이토카인 리셉터를 타겟하는 항체나 이들보다 상위기전인 JAK, TYk, BTk, SYk 등을 타겟하는 화합물 개발이 이루어지고 있다. 이들 타겟티드 치료제는 자가면역 질환을 유발하는 염증인자를 특이적으로 차단함으로써 부작용의 여지를 최소화하고 자가면역 질환이 심각한 수준으로 발전해서 개선불가능한 상태에 이르기전에 개입함으로써 증상개선 혹은 악화억제를 넘어서 질병 치료에 보다 근접하기 위한 시도임, 이들 치료제를 s-DMARD, b-DMARD라고 부르며, 질환개선, 부작용 최소화, 처방가격, 복용편의 등의 언맷니즈를 해결할 수 있는 차별화된 경쟁력을 기준으로 기술개발이 이루어짐

김학주 교수 : 그런데 자가면역질환 치료제의 한계가 주로 면역의 과발현을 저해하는데 초점을 두고 있지 않습니까? 일방적인 저해 보다는 균형을 잡아줘야 하는데 여기에는 미생물이 유용하지 않습니까?

김태억 본부장 : 완전히 다른 방향의 치료방법으로는 마이크로바이옴, 세포치료제가 고려될 수 있음. 마이크로바이옴의 경우 인간의 면역시스템 조절에 밀접하게 연관. 마이크로 바이옴은 매우 미묘하고 복잡해서 제왕절개와 자연분만, 모유수유와 분유수유에 따른 차이가 태아의 마이크로바이옴에 커다란 차이를 가져오고 이게 면역시스템의 차이, 특히 면역시스템의 밸런스를 조절하는 마스터 레귤레이터인 T-Reg의 조절 메카니즘으로 연결된다는 점이 밝혀짐.

특히 자가항체 생성과 관련하여 Saccharomyce cerevisiae가 과발현되어 있다는 사실이 발견되었고, IBD나 CD, UC 등 역시 장내미생물의 다양성 조화에 심각한 변화가 있을 경우 발생한다는 사실이 밝혀짐. 이에 기반하여 락토바실러스 균을 이용한 관절염 치료제 개발 임상 시험이 진행 중.

하지만 여전히 면역시스템의 변화가 장내미생물의 변화를 가져오는지 혹은 그 반대인지, 장내 미생물의 정상적 분포와 비정상 분포의 기준이 무엇인지, 장내미생물에 대한 풀 시퀀싱과 표준 지놈이 없이는 인과관계, 타겟 미생물을 특정하기 어려운 점이 장애물임. 현재 10개 기업, 약 20여개의 임상 파이프라인이 존재하며 SYnthetic Biologic가 3상 진행이며, 나머지는 1상 혹은 2a 진행 중이고 IBD, IBS, UC, Crohn, 아토피에 집중됨

김학주 교수 : 자가면역 질환중 가장 큰 시장규모를 가지는 관절염 치료제의 최근 개발동향과 갈라파고스의 경쟁력은 무엇인지를 말해 주시죠.

김태억 본부장 : RA는 2023년 193억 달러(20조원) 시장. 관절염은 활액내 염증발생, 오토안티바디 생성되면 자가발전-MMP, 마크로페이즈의 사이토카인 생성 등으로 염증이 파골세포를 매개로 주변의 관절 손상, 통증발생 등으로 특징지워지며 1차로 MTX 처방하고 비반응군이나 치료목표 달성 안되면 항체로 가는데, 시밀러와 경쟁. 여기서도 비반응 혹은 내성발생하면 JAK을 사용. 향후에는 MTX대신 JAK을 1차 처방할 수 있는데 이는 효능측면은 물론이고 조기치료에 따른 질환개선 효과 등으로 인해 가능한 일임

2020년 젤잔즈 특허만료. 2012년 최초 승인, 2016년 1일 1정 제형 승인. 2017년 유럽식약청 승인. 2017년 년 매출 13억 달러, 시장점유율 10%이며 년평균 성장률은 48%. psoriatic arthritis와 ulcerative colitis로 적응증 확장(2017년 12월). 출시가격은 항체치료제와 유사한 수준으로 환자당 30,000달러 수준. 토파시티닙은 MTX보다 우월하고 항체보다 비열등 입증, 2018년 6월 JAK1,2 저해제인 바리시티닙 승인. MTX 우월하고 아달리무맙보다 우월. 하지만 혈전응고 부작용 블랙라벨(pulmonary embolism and venous thromboembolism)이 붙어 있으며, 상대적으로 효능이 낮은 2mg 도스에 대해서만 승인. 또한 출시 후 4년만에 특허만료로 가격 70% 이상 낮춰야 할 상황.토파시티닙은 2025년 예상매출액 15억 달러. 2017년 분기매출은 1.9, 4.8, 16.2 밀리온이며, 9개월 누적매출은 22.8 밀리온으로 예상보다는 낮은 수준임

신흥 경쟁자로는 타입 1,2 사이토카인의 상위기전인 잭을 저해하는 Gilead Sciences’ filgotinib and AbbVie’s upadacitinib가 있음. 유파다시티닙은 잭1 저해제로 앱비사가 4천명 이상 환자를 대상으로 휴미라보다 효능 및 안전성 우월함 입증(2018년 6월 임상결과 발표. MTX 대비 2배 이상 효능 우위. ACR50 기준 (52% and 56%, respectively, vs. 28%, p<0.001 for both 및 clinical remission 기준 48% and 50%, respectively, vs. 18%, p<0.001 for both, 24주후 검사 ) 71% of the upadacitinib group, versus 63% for Humira and 36% for placebo. there were no cases of venous thromboembolism. ACR20 기준으로 해도 두배 이상 효과. 연매출 규모는 토파시티닙과는 전혀 달리 적게는 35억 달러, 많게는 55억 년매출 달성 가능할 것으로 예상

한미의 BTK는 총 5.4억 달러에 릴리로 기술이전, 그러나 2018년 2월 릴리에 의해 2상 중단. 효능입증에 실패. 아스텔라사의 peficitinib는 jak1 저해제로 2018년 2월에 500명 대상 일본 임상결과 발표했으나 디테일이 알려지지 않음. 아마도 경쟁우위를 갖는 결과는 아니었을 듯. 갈라파고스의 필고티닙은 Gilead와 갈라파고스사가 공동개발하는 제품으로 131명 대상 2상 결과 ACR20 기준 치료군 80%, 플라세보 33%로 효능우위 입증. ACR50 기준으로는 48%대 15%, ACR70 기준 23%대 6% 입증. 필고티닙은 앱브비가 자사의 유파다시티닙에 집중하기 위해 라이센스 파기한 물질이며 길리아드가 인수해서 개발. 필고티닙은 앱비사와 동등한 효능에 중증감염, 대상포진, DVT/PE에서 50% 이상 부작용 감소(그래봐야 1000명 환자당 발생비율은 10명 내외?)인점을 강조하며, NK세포감소가 없다는 점. 헤모글루빈 수준이 낮아지지 않는 점. MTX 병용시 효능은 유파다시티닙과 동등. 잭1 선택성이 유파다에 비해 높다는 점, 래피드 온셋, 통증감소에서도 높은 효능 입증. 이외에 중요 효능지표에서는 유파다시티닙과 동등수준 유지, 레미케이드 시밀러의 경우 오리지널의 60~70% 수준에서 가격설정. 이 가격으로는 시장침투율 제한적이어서 미국 시장의 경우 매출예상액은 렘시마의 경우 2천억 수준. 신규 항체 치료제로는 IL-6을 타겟하는 아비링스사의 Vobarlizumab(죠슨앤죤슨의 sirukumab은 중단), 사노피사와 리제네론사의 sarilumab 등 5개가 임상 2, 3상 진행 중이며 아비링스사의 경우 2023년경에 시장출시 예상

관절염 치료패러다임이 조기치료를 강조하고 있는 점에 비추어보면 TNF 알파의 경우는 조기처방에 따른 실익이 적고, 비셀이나 티셀을 건드리는 다른 접근방법의 경우는 조기처방에 따른 예방 및 지연효과가 큰 것으로 추정됨에 따라 JAK 계열 경구형 치료제에 대한 수요가 급증할 것으로 예상

대부분의 빅파마는 관절염 치료제 파이프라인을 가지고 있지만 BMS는 파이프라인 확보에 사활적인 요구가 있음. BMS는 Orencia 2017년 특허만료 상태. 항체로 Alder사로부터 기술이전 받아서 개발 중 효능 열등으로 중단. 비엠에스는 자체개발 물질 BMS-8173 CCR-1 저해제를 개발하고 있으나 2013년 2상 종료 후 후속 진행 중단, RA 파이프라인 채워야하고, 특히 IPF에서도 필요한 상태임. 갈라파고스는 관절염을 비롯, IPF, 아토피 등에서도 BMS가 필요로하는 강력한 파이프라인 보유하고 있다는 점에서 인수합병의 유력한 대상기업
스타유망주식 [김학주의 honor club] 김태억박사의 최신바이오트렌드 동향

김학주 교수 : 자가면역 질환 중 언 맷 니즈와 시장규모가 큰 특발성 폐섬유화증에 대해서 말씀해 주시죠.

김태억 본부장 : 특발성폐섬유화증은 폐의 염증 및 섬유화로 인한 호흡관란, 고혈압, 폐암, 심장질환으로 연결. 증상완화 및 개선제가 다수이며 생존율(10년 생존율 15%)을 늘려주는 약은 없음. 원인규명 안돼있고, 개인간 편차와 시그널링 경로가 복잡해서 과학적인 약물개발이 어려운 질환.

특발성폐섬유화증은 폐의 염증 및 섬유화로 인한 호흡관란, 고혈압, 폐암, 심장질환으로 연결. 증상완화 및 개선제가 다수이며 생존율(10년 생존율 15%)을 늘려주는 약은 없음. 원인규명 안돼있고, 개인간 편차와 시그널링 경로가 복잡해서 과학적인 약물개발이 어려운 질환. FVC 50% 이하를 마일드투모더레이트로 간주하거나 DLCO 35%를 기준으로 질환상태를 진단하는데 사용

IPF는 2018년 현재 15억 달러 시장으로, Roche’s Esbriet와 베링거의 Ofev이 주로 사용되며 가격이 매우 비쌈. 어스브라이트는 주로 TGF베타나 TNF 알파를 타겟. 연간 치료비용이 일본 2만 달러에서 미국 9만 달러수준이며 2016년 특허만료이고 일 3회 복용해야 함. 120주 시험결과 사망률 38% 감소. FVC는 10% 악화된 환자가 처방군 34명 플라세보 68명으로 두배이상 차이. 부작용 발생비율은 14.6% 대비 9.6%이며 대부분 마일드한 부작용

오페브는 indolinone-derived receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor로서 항혈관이나 항종양 메카니즘으로 작동해서 항섬유화를 이끌어내는 구조. 치료비용은 연간 미국 9만 달러에서 프랑스 독일 2만7천 달러이며 특허는 2025년에 만료. FVC 기준으로 증상심화 지연효과가 플라세보 대비 2배 정도이며 지연효과는 2년정도 지속되는 것으로 나타남. 안전성 측면에서는 부작용이 설사, 어지럼증, 비정상 통증 등 어스비트보다 심한 것으로 나타나서 부작용으로 인한 중단 비율이 21%

언맷니즈로는 낮은 효능과 비싼 가격이 있음. 항체를 통해 개발하는 전략은 발병경로의 복잡성과 다수성으로 인해 대부분 실패했으나 CTGF(항체, 파이브로젠), PTX2(재조합, 비엠에스), Il13(항체, 폐조직 재구조화와 손상개선, 제넨텍), P2X3 등은 센트랄 역할을 있어서 높은 기대 형성 중

갈라파고스의 GLPG1690은 23명 대상 2에이에서 마일드 부작용에 FVC 기준 증상악화 감소가 아니라 증상개선, CT를 통해서도 증상개선 확인. 효과가 드라마틱한 2a 결과 확보(대개 1000명 정도 진행). 경구형에다 효능 개선 확인, FVC50 이상인 환자를 대상으로 진행. 파이브로젠이 항체에다 증상악화 감소 효과를 보인점에 비해 우월. LPA 리셉터를 공략하는 비엠에스는 경구형을 2상 개발 중이나 초기 환자 대상으로 임상 중이고 특별한 효능입증은 없음에 따라 2017년 10월 현재 중단된 것으로 판단. 이외에도 갈렉토사가 개발 중이던 갈렉틴 3를 비엠에스가 4.4억 달러에 인수할 수 있는 권한을 가지고 있으나 미실시하고 단독으로 2 상 진행 중. 비엠에스는 pentraxin-2 protein을 타겟하는 IPF 1상 개발하는 Promedior사 역시 12.5억 달러에 인수할 수 있는 권한을 2015년에 확보했으나 2상 결과가 발표된 현재 미실시 중. JNK1으로 셀젠, 오토탁신으로 갈라파고스가 임상 진행 중.

임상 진행중인 과제는 총 31개이며, 이미 부정적 결과가 나온 것은 16개 정도. 결국 IPF 분야에서도 파이프라인을 확보하지 못하는 BMS가 갈라파고스 인수에 대한 강력한 필요가 있어서 향후 인수하게 될 것으로 예상 (비엠에스는 중국 칭화대 면역학 연구소와 공동연구 협약체결 2018.7월)

김학주 교수 : 갈라파고스의 유력 파이프라인이자 자가면역 질환 중 신개념 치료제 개발에 대한 수요가 매우 높은 아토피 치료제 개발 동향과 함께 며칠전 노바티스사에 총 9천억원 규모로 기술이전한 갈라파고스가 개발하고 있는 신약의 차별점에 대해서 말씀해 주시죠

김태억 본부장 : 아토피는 자가면역질환의 하나로서 국소 스테로이드 치료제가 일차적으로 사용되고 세컨 라인으로 Elidel, Protopic 등과 같은 calcineurin 저해제가 사용되는데 장기간 사용시 전신노출 가능성 있음. 전신주사용으로는 오프 라벨로 MTX 등이 사용됨

화이저사의 비스테로이드 국부투여형 Eucrisa, 리제네론의 IL-4R알파 항체 치료제 Dupixent가 새롭게 출시되어 치료 패러다임 변화 중. 듀피젠트의 경우 결막염 부작용 가능성이 20%의 환자에게서 발생.

아토피 시장은 연간 33억 달러 정도이며 국부 코티코스테로이드가 61%를 차지하면서 약 20억 달러 차지. 전신투여형 치료제의 경우 9.5억 달러 점유하며 아토피의 경우만으로 한정하면 3.4천만 달러로 추정. 그러나 듀피젠트 출시에 따라 이 제품의 피크세일즈는 25억 달러로 추정되는데, 2017년 2분기 실매출은 2600만 달러이며 18년 1분기는 1.3억 달러로 시장 예측치보다는 낮은 것으로 나타남.

실제로 듀피젠트의 치료효능은 유파다시티닙 보다 낮은 것으로 파악되며, 높은 가격, 처방의 불편함 등으로 매출 낮음

아스트라제네카 역시 LEO 사와 함께 IL-13타겟 항체 3상 개발 중이고 로슈역시 동일타겟 2a상 결과 우수한 결과를 발표했으나 병용투여한 corticosteroid와 독립적 효능 검증은 필요.

GSK는 IL-5 타겟 항체 개발 중이며 2017년 3월 2상 진입. 츄가이, BMS등은 IL-31R알파 타겟 개발 중이지만 1상 결과 안전성 관련 이슈가 있고, 후속 개발은 아직 진행되지 않고 있음

이에 반해 JAK 저해제를 개발한 회사들이 아토피에도 적응증 확장. 특히 유파다시티닙의 경우 치료후 12주째에 측정한 2상결과에 따르면 아토피 증상의 심각도를 90% 이상 저해하고 가려움증은 69% 감소한 것으로 나타나서 2018년 3상 진행 예정이고 화이저 역시 잭 저해제로 아토피 임상2상 결과 발표해서 높은 치료효능 입증. IBD, psoriatic arthritis, 안구건조증에도 적용 가능해서 다양한 질환에 대한 적응증 확장 이루어지고 있음. 부작용으로는 Jak 저해에 따라 장기에 걸쳐 감염, Anaemia and leukopenia, Lipids and cardiovascular disease, Gastrointestinal perforation, Cancer 발생 가능성을 장기에 걸쳐 모니터링 해야 할 필요. SYk, TYK, BTK 등 98개가 개발 중

갈라파고스와 모포시스는 IL-17c를 타겟하는 항체 치료제를 1상 결과 이후 노바티스에 1.1억 업프론트, 토탈 8.5억 달러에 라이센싱 했는데, IL-17보다 더 잠재력 있는 것은 필고티닙의 적응증 확장일 것

김학주 교수 : 결국 갈라파고스의 핵심경쟁력을 정리한다면 어떻게 요약할 수 있을까요?

김태억 본부장 : 갈라파고스사는 벨기에 회사로 런던증시와 나스닥에 동시 상장된 회사. 자가면역 질환 파이프라인 5개, 적응증으로는 약 15개 내외를 목표로 하고 있는 자가면역질환 전문기업. 자가면역질환은 빅파마들의 전략적 투자가 집중되는, 미충족 의학적 요구가 매우 높은 분야

갈라파고스는 인간의 질환세포를 대상으로 지금까지 알려지지 않았던 완전히 새로운 타겟유전자와 타겟단백질을 발굴해서 신약개발을 시도하는 기업으로 전세계 대학 및 연구소와 공동연구를 통해 신규타겟 발굴할 수 있는 플랫폼을 보유했으며, 이를 이용, 앱비, 길리어드, 노바티스, GSk 등에 약 40건 이상의 기술이전을 성공시킨 전력을 가지고 있고, 2010년 이후 독자임상 개발을 통해 7개 이상의 임상2상 파이프라인 진행 중

2018년 7월 27일 현재 시가총액은 55억 달러, 주당 108 달러이지만 150달러까지 전망 가능. 현재의 주가수준은 필고티닙 2상 결과가 충분히 반영되지 않은 수준으로 판단되며, 2018년 11월에 필고티닙 3상 결과가 발표될 예정이며, 2019년 초반에는 IPF 3상 결과가 발표될 예정. 필고티닙이나 IPF의 경우 2상 결과가 대단히 우수해서 게임체이저로서 역할 할 수 있으며, 두 개 제품의 예상 매출액 역시 년간 20-30억 달러 수준임.

특히 IPF와 RA의 경우 비엠에스가 갈라파고스 인수에 대한 강력한 필요가 있을 것으로 예상되는데, 비엠에스는 이 두 개 질환 분야에 대한 공격적인 투자에도 불구하고 성공적인 임상 파이프라인을 확보하지 못함. 대표적으로 IPF의 경우 총 17억 달러를 투입 갈렉토사와 Promedior 등 2개의 회사를 인수했으나 결국 실패했고, RA 분야에서도 자체 개발하던 두 개의 프로그램이 중단된 상태. 비엠에스의 경우 Orencia 2017년 특허만료로 년매출 25억 달러를 채워야 하는 상황인 반면에, 그동안 투자했던 파이프라인은 실패했고, 갈라파고스의 임상 3상에 대한 기대치가 높아지는 현재의 상황에서 BMS의 자가면역 질환 파이프라인을 채우려면 선택은 매우 좁은 상황

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(증권부)

임상우PD swlim@wowtv.co.kr

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