아펠리스, 세계 첫 건성 황반변성 '지도형 위축' 신약 시판허가

이지현 기자

입력2023.02.19 16:27 수정2023.02.23 07:11

美 FDA 17일 승인, 다음달 초 출시
이베릭바이오, 후속 치료제 개발 中

눈의 망막 황반부가 망가져 시야가 일그러지다 실명에 이르는 건성 황반변성 질환인 '지도형 위축' 치료제가 세계 처음으로 시판 허가를 받았다. 지도형 위축은 노인성 황반변성이 계속 진행하면 발생하는 대표 질환 중 하나다. 새로 나온 치료제가 질환을 완전히 없애주진 못하지만 가짜약보다 증상을 늦춰줘 약효를 입증했다.

FDA, 아펠리스의 지도형 위축 치료제 시판허가

19일 업계에 따르면 미 식품의약국(FDA)은 17일(현지시간) 아펠리스파마슈티컬스(나스닥 티커:APLS)의 시포브레(Syfovre·성분명 페그세타코플란)를 지도형 위축 치료제로 시판 허가했다.

황반변성이 악화해 생기는 지도형 위축은 대표적인 건성 황반변성(위축성 황반변성)이다. 이 질환은 미국에서만 100만명 이상, 세계적으로 500만명 이상의 인구에 영향을 주는 주요한 실명 원인 중 하나다.

이 치료제의 임상 3상시험(OAKS)을 이끈 엘레오노라 라드 듀크대 메디컬센터 교수는 "이 치료제의 승인은 10년 넘는 기간 동안 망막질환 분야의 가장 중요한 사건"이라며 "지금까지 시력상실을 일으키는 지도형 위축 치료제가 없었다"고 했다.

FDA는 24개월 간 진행된 페그세타코플란 임상 결과를 토대로 시판 허가 결정을 내렸다. 가짜약과 비교한 임상시험에서 이 약은 지도형 위축 증상 악화 속도를 늦춰줬다. 시간이 지나면서 치료 효과는 더 높아졌다. 임상 3상시험에선 치료 18~24개월차에 효과가 가장 좋았는데 이 시기 투약군의 증상 악화 속도는 가짜약보다 36%까지 낮아졌다.

지도형 위축은 노인성 황반변성이 진행해 발생한다. 시력을 담당하는 망막세포가 파괴되면서 시야가 일그러지는 질환이다. 지도형 위축이 시작되면 중심 시야가 망가지기까지 걸리는 기간이 2.5년 밖에 걸리지 않는 것으로 알려졌다.

일각에선 해당 치료제가 시력 상실을 개선하거나 질병을 낫게 해주는 치료제가 아니기 때문에 사용에 한계가 있다고 지적했다. 이런 비판에 대해 세드릭 프란시스 아펠리스 최고경영자(CEO)는 "하루 아침에 스위치를 켜는 약물은 아니다"면서도 "치료 기간이 길어지면 약의 효과가 더 높아질 것"이라고 했다.

임상 3상시험에서 약을 오래 투여한 환자일수록 효과가 좋았던 만큼 앞으로 더 높은 약효를 입증하겠다는 취지다. 의사가 25~60일 간격으로 유연하게 치료기간을 설정할 수 있는 것도 장점으로 꼽힌다.

아펠리스는 임상시험을 통해 1만2000건 넘게 치료제를 투여하면서 안전성을 입증했다. 치료 후 부작용을 호소한 환자는 5% 이하였다. 이들이 흔하게 호소했던 부작용도 불편감, 습성 황반변성(신생혈관성 황반변성), 유리체 부유물, 결막 출혈 등이다.

미국에선 다음달 초께 출시될 것으로 업체 측은 내다봤다. 가격은 한 병 당 2190달러다. 유럽 의약품청(EMA)도 허가 서류를 검토하고 있다. 내년 초 승인 받을 수 있을 것으로 예상된다. 아펠리스는 캐나다 보건당국에도 시판허가를 위한 서류를 제출했다.

발작성 야간혈색뇨증 이어 두번째 시장 열어

지도형 위축 치료제를 개발하기 위한 글로벌 제약사들의 도전이 계속됐지만 그동안 실제 허가 받은 치료제는 없었다. 로슈는 항체치료제인 람팔리주맙을 활용해 지도형 위축 치료제를 개발했지만 2018년 임상 3상단계에서 실패했다.

아펠리스는 페그세타코플란을 활용해 면역계인 보체시스템을 제어하는 C3를 표적으로 삼았다. 이밸류에이트파마는 지도형 위축 치료제 시장에서 아펠리스가 2028년 26억달러 매출을 올릴 것으로 내다봤다.

아펠리스는 2021년 FDA로부터 같은 성분(페그세타코플란) 발작성 야간 혈색뇨증 치료제 '엠파벨리'의 시판 허가를 받았다. 엠파벨리 출시 첫해인 지난해 매출은 6500만달러다.

엠파벨리는 2009년 창업 후 아펠리스에서 선보인 첫 상업용 제품이다. 하지만 알렉시온의 C5 표적 보체억제제 '솔리리스', '울토미리스' 등이 이미 출시돼 시장을 확대하는 데엔 제약이 크다는 평가가 많았다. 후속 적응증 확대가 중요했던 배경이다.

아펠리스가 선점한 지리성 위축 치료제 시장에서 후발 주자도 속도를 내고 있다. 이베릭바이오는 지난해 말 지도형 위축 치료제 후보물질 '지무라'의 임상 2·3상 시험에 성공했다고 발표했다.

지도형 위축 환자 450명을 두 그룹으로 나눠 지무라와 가짜약을 투여했더니 지무라는 치료 12개월 차에 증상 악화를 14.3% 정도 늦춰줬다. 첫번째 임상 시험에서 27.7%를 늦췄던 것과 고려하면 효과가 다소 줄었지만 1차 지표는 충분히 충족했다고 업체 측은 설명했다. 2019년에 이어 두 차례 임상시험에서 통계적 유의성을 확인한 이베릭은 올해 1분기 안에 미 FDA에 시판 허가 신청을 할 계획이다.

이지현 기자 bluesky@hankyung.com

**이 기사는 바이오·제약·헬스케어 전문 사이트 <한경 BIO Insight>에 2023년 2월 19일 16시 27분 게재됐습니다.

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미국 MSD, 키트루다 위암 임상 3상 결과 '긍정적' [이우상의 글로벌워치]

면역관문억제제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)가 수술이 불가능한 후기 위암 환자에게 1차 치료제로 쓰이기 위한 임상적 근거가 마련됐다.미국 머크(MSD)는 인간표피성장인자수용체(HER2) 변이 음성이면서 절제불가능한 국소진행형 또는 전이성 위암인 환자와 위식도 접합부(GEJ) 선암종 환자를 대상으로 키트루다와 화학요법을 1차 요법으로 병행했을 때 유의미한 생존률 개선이 있었다고 16일(미국 시간) 발표했다. 위암에 있어서 면역관문억제제 선두주자는 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 옵디보(성분명 니볼루맙)다. 옵디보는 위 환자군에 대해 PD-L1 발현이나 HER2 양성·음성과 관계없이 1차 치료제로 2021년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 이에 반해 키트루다는 HER2 양성인 경우에 한해서만 1차 치료제로 쓸 수 있도록 승인된 상태다.위암 환자 중 HER2 양성 비율은 약 15%로 알려져 있다. 이전까지 키트루다는 85%에 이르는 나머지(HER2 음성) 시장을 옵디보에게 내어주고 있었던 셈이다. 이번 임상 3상(KEYNOTE-859)을 근거로 FDA가 키트루다를 승인하게 되면 앞으로 HER2 변이 유무와 관계없이 옵디보와 위암 시장에서 대등한 경쟁을 펼칠 수 있다.임상 결과를 보면 키트루다+화학요법은 화학요법 단독 대비 사망 위험을 22% 낮춘 것으로 나타났다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.9개월 대 5.6개월로 키트루다 병용요법이 1.3개월 앞섰다.항암치료에 반응해 암이 줄어든 환자의 비율을 뜻하는 객관적반응률(ORR)은 키트루다+화학요법에서 51.3%였다. 종양이 사라지는 완전관해(CR)는 9.5%, 종양이 기준점 이상 줄어든 부분관해(PR)는 41.8%였다. 화학요법만 받은 환자들의 ORR은 42%였으며 CR은 6.2%, PR은 35.7%였다. 치료효과가 지속되는 기간 중앙값(mDOR) 또한 8개월 대 5.7개월로 키트루다+화학요법이 앞섰다.중증에 해당하는 3~5등급 치료관련부작용(TRAE)은 병용요법 환자군에서 59.4%, 화학요법만 받은 환자군에서 51.1% 발생했다. 치료관련 부작용으로 인한 사망자는 화학요법만 받은 환자군에서 더 많이 나왔다. 병용요법을 받은 환자군에선 8명(1%)이 사망했으며, 화학요법을 받은 환자군에선 사망자 16명(2%)가 나왔다. MSD 관계자는 “이번 임상 결과를 근거로 키트루다가 위암 환자들의 생존 기간을 늘릴 수 있는 새로운 선택지가 될 수 있길 희망한다”고 밝혔다.암세포의 PD-L1 발현 유무는 이번 임상에서 환자 등록단계에서 유전자 검사를 통해 확인만 했을뿐 환자등록을 제외하는 기준으로 쓰이지 않았다. PD-(L)1 면역관문억제제는 일반적으로 PD-L1 발현율이 높을수록 더 좋은 효능을 보이는 것으로 알려져 있다. 이같은 임상 설계는 PD-L1 발현과 관계없이 키트루다를 처방할 수 있는 환자군을 넓이기 위한 MSD의 의도로 풀이할 수 있다.한편, KEYNOTE-859와 유사하게 설계된 옵디보의 임상 3상(CHECKMATE 649) 결과를 보면 옵디보와 화학요법을 병용했을 때 mPFS는 7.7개월, ORR은 58%였다. CR은 10%, PR은 48%로 나타났다. mDOR은 8.5개월이었다. 3~5등급의 중중 TRAE로 보고된 비율은 60%였다.제약업계는 이번 키트루다의 임상 3상 결과가 긍정적이긴 하나, 앞서 진행한 임상 2상(KEYNOTE-062)과 결과가 배치됨을 지적하고 있다. KEYNOTE-062는 HER2 변이 여부와 관계없이 PD-L1 발현 양성인 환자를 대상으로 키트루다+화학요법의 임상적 효능을 보이기 위한 임상이었다. 해당 임상에서 키트루다 병용요법은 화학요법 단독 대비 유의미한 효능을 보여주지 못했다.이에 대해 MSD는 KEYNOTE-062에 등록된 환자 수가 763명으로, KEYNOTE-859의 환자수 1579명 대비 상대적으로 적어 통계적인 효능을 보이지 못한 것으로 설명했다. 키트루다+화학요법 화학요법 단독 옵디보+화학요법 화학요법 단독 임상시험명 KEYNOTE-859 CHECKMATE 649 환자등록조건 HER2음성 PD-L1 관계없음 HER2 양성음성 관계없음 PD-L1 관계없음 PFS 6.9개월 5.6개월 7.7개월 6.9개월 ORR 51.3% 42.0% 58.0% 46.0% CR 9.5% 6.2% 10.0% 6.0% PR 41.8% 35.7% 48.0% 40.0% DOR 8개월 5.7개월 8.5개월 6.9개월 3~5 TRAE 59.4% 51.1% 60.0% 44.0% 환자수 785명 787명 789 792 자료: MSD, Lancet(2021) 이우상 기자 idol@hankyung.com**이 기사는 바이오·제약·헬스케어 전문 사이트 <한경 BIO Insight>에 2023년 2월 17일 15시40분 게재됐습니다.