글 배진건 이노큐어테라퓨틱스 부사장(Science intelligence advisor)
비소세포폐암(NSCLC)은 여러 암종 중에서도 ‘별난’ 암이다. 원인이 되는 다양한 유전적 변이가 발견된 데다 각 변이에 대한 표적치료제가 많이 개발돼 있다. 그럼에도 비소세포폐암 치료제가 계속 개발되는 이유는 내성 돌연변이 때문이다. 3세대 표적치료제인 ‘타그리소’에서조차 내성 돌연변이가 발견됐다. 내성에 강한 프로탁은 비소세포폐암의 치료제에 적합한 모달리티로 꼽히고 있다.
‘별난’ 암 비소세포폐암은 원인이 되는 다양한 유전적 변이가 발견되어 각 변이에 대한 표적치료제가 많이 개발됐으나 3세대 표적치료제인 ‘타그리소’에서조차 내성 돌연변이가 발견됐다.

‘별난’ 암 비소세포폐암은 원인이 되는 다양한 유전적 변이가 발견되어 각 변이에 대한 표적치료제가 많이 개발됐으나 3세대 표적치료제인 ‘타그리소’에서조차 내성 돌연변이가 발견됐다.

특정 질환 치료제를 개발하기 위해서는 우선 타깃 단백질 등을 정한다. 한 타깃에 일반적으로 한 치료제 혹은 몇 개의 비슷한 경쟁품이 만들어질 수 있다. 그러나 한 개의 타깃에서 만들어진 치료제가 이후의 2세대, 3세대 그리고 4세대까지 지속되는 것이 가능할까. 결론부터 말하자면 현실적으로 어렵다. 대부분 타깃이 되는 단백질이 약물에 적응해 진화하는, 내성이 발생하기 때문이다.

EGFR TKI 약물의 변천사
상피세포성장인자수용체(EGFR·Epidermal Growth Factor Receptor)는 상피세포의 성장과 분화에 관여하는 성장인자 신호와 결합하여 세포 안쪽으로 그 신호를 전달하는 수용체 단백질이다. EGFR 돌연변이는 폐암의 80~85%를 차지하는 비소세포폐암 중 10~15%에서 관찰되는 흔한 돌연변이 유형이다.

특히 두 가지 EGFR 활성변이(Del19와 L858R)가 발생하는 비율이 아시아인에게서 40%까지 올라가기에 대한민국을 비롯해 아시아 지역의 환자가 상당하다. 비소세포폐암 환자의 30~40%가 뇌로 전이되기에 뇌혈관장벽(BBB)을 통과하여 뇌에 들어갈 수 있는 물질들이 더 경쟁력을 가진다.

EGFR 타이로신 키나제 저해제(TKI)인 ‘이레사(성분명 게피티닙)’가 2003년 6월 기존 화학요법에 실패한 비소세포폐암(NSCLC) 치료제(수술 불가능 또는 재발한 경우)로 최초 허가를 받았다. 2002년 7월 5일 일본에서 세계 최초로 허가된 이후 2003년 1월까지 2만3500명의 환자에게 투약했으나 이중 173명이 간질성폐렴으로 사망하는 등 심각한 이상 반응이 발생했다. 그래도 이레사는 비소세포폐암 환자에 대한 유일한 항암제이며, 기존 항암제에 비해 간질성폐렴 발생률이 높지 않고 환자의 수명연장과 삶의 질 향상을 위하여 시판허가가 된 것이다.

이어 2005년 7월 29일 로슈의 ‘타쎄바(성분명 엘로티닙)’가 비소세포폐암 및 췌장암 치료에 시판허가를 받았다. 1세대 치료제인 이레사와 타쎄바는 기존 치료법인 화학요법 대비 부작용은 줄이면서도 생존기간을 연장하며, ‘표적항암치료’라는 새로운 패러다임을 정립하는 데 한몫했다.

EGFR TKI 제제가 지속적으로 개발되면서 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자들에게 쓸 수 있는 치료 옵션이 늘어났다. ‘지오트립(성분명 아파티닙)’이 2014년 1월 29일자로 국내 허가됐다. 지오트립은 EGFR 활성변이가 있는 비소세포폐암 환자에게서 암세포의 성장, 전이 및 대사에 중요한 역할을 하는 ErbB 패밀리(ErbB1=EGFR, ErbB2=HER2, ErbB3, ErbB4)에 모두 작용하는 2세대 표적 항암제다.

특히 기존 표적치료제와 달리 수용체와의 친화도가 매우 높아 수용체에서 쉽게 떨어지지 않고 지속적으로 작용해 암세포의 신호전달을 비가역적으로 억제함으로써 장기간 질환의 진행을 억제하고, 내성 발현의 위험을 줄여 치료 반응률을 높이는 것으로 알려져 있다. 또 2세대 약물인 화이자의 ‘비짐프로(성분명 다코미티닙)’가 2018년 9월에 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받은 데 이어 2020년 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 국내서 품목허가를 받았다.

강력한 3세대 NSCLC 치료제 ‘타그리소’, 대항마 ‘레이저티닙’의 등장
동양인에게서 유독 발병률이 높은 EGFR 활성변이 폐암은 표적항암제인 EGFR TKI가 개발된 이후 치료 성적에 괄목할 만한 발전이 있었다. 하지만 안타깝게도 1·2세대 EGFR 표적치료제의 무진행 생존기간은 8~15개월로, 중추신경계 전이가 빈번하지만 BBB 통과가 힘들어 중추신경계 전이 조절이 어렵거나 치료 중에도 중추신경계 전이가 발생한다는 한계를 안고 있었다.

또 1·2세대 EGFR TKI 치료 후 약 3분의 2 확률로 T790M이라는 2차 돌연변이로 내성이 발생하고 있어 보다 효과적인 치료제의 개발이 필요했다. 특히 EGFR 활성 변이 폐암 환자에게서 더 높은 비중으로 발생하는 뇌전이 치료에 대한 의료적 미충족 수요가 3세대 치료제의 개발로 이어졌다.

이런 측면에서 비가역적, 3세대 EGFR-TKI로서 EGFR 민감성 변이 및 T790M 내성 변이에 강력하고 선택적으로 표적치료를 진행하도록 설계된 ‘타그리소(성분명 오시머티닙)’는 최적의 치료 옵션이다. 타그리소는 EGFR 변이 비소세포폐암에 기존 치료제 대비 개선된 생존혜택은 물론 대표적인 내성 변이인 T790M 양성 환자에 대한 치료 효과를 입증했기에 2016년 EGFR TKI 투여 후 EGFR-T790M 변이가 확인된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에 대한 투여로 시판허가를 받았다.

FLAURA 임상에서 기존 표준요법 대비 현저히 개선된 무진행 생존기간을 기록하며 1차 치료 적응증을 획득한 케이스다. 무진행 생존 기간(중앙값)은 1세대 EGFR TKI 치료군이 10.2개월, 타그리소 치료군이 18.9개월로 의미 있게 개선됐다.

아울러 3등급 이상 이상반응 발생률도 1세대 EGFR TKI 치료군과 유사하게 나타나 안전성도 확인했다. 특히 뇌전이 환자에게서 생존 혜택이 더욱 두드러지는 등 뛰어난 효과를 보이며 이제는 NCCN 가이드 라인에서도 최우선 권고되는 약제로 자리 잡았고 2018년 FDA는 1차 치료제로도 허가를 내줬다.

그러나 타그리소와 경쟁할 만한 강자가 태어났다. 지난 1월 국내 신약 31번째로 허가받은 유한양행의 ‘렉라자(성분명 레이저티닙)’다. 렉라자는 T790M 저항성 돌연변이가 발생해 1·2차 치료제 저항성 돌연변이가 발생한 3세대 표적치료제다. 타그리소의 강력한 대항마인 렉라자는 BBB를 잘 통과할 수 있어 뇌로 전이된 폐암환자에게 우수한 효능을 보인다. 때문에 타그리소와 마찬가지로 1차 치료제로 적응증을 확대하고자 한다.

피할 수 없는 내성 돌연변이… 프로탁으로 해결 가능할까
문제는 지난해 3조 원대 매출을 올린 타그리소로 인해 발생한 내성 돌연변이이다. 물론 렉라자도 그런 돌연변이가 발생할 것으로 예상된다. ‘C797S’는 바로 4세대 돌연변이 치료 제를 필요로 하는 돌연변이이다.

그런데 4세대 돌연변이는 단순하지 않다. 타그리소를 1차 치료제로 복용하였다면 이중 변이이지만 1·2세대 치료제(T790M 돌연변이), 타그리소 (C797S 돌연변이) 등을 모두 복용했다면 삼중 돌연변이이다. 국내 브릿지바이오테라퓨틱스가 바로 이 삼중 돌연변이를 잡는 4세대 치료제 시장에 뛰어들었다. 뇌로 전이되는 비소세포폐암 특성상 4세대 치료제는 뇌에 BBB를 넘어 들어가야 한다.

EGFR 돌연변이 억제제가 효과적이지만 문제는 내성이다. 기존 1·2세대 EGFR TKI는 10~18개월 지나면 내성을 획득해 치료에 한계가 존재했다. 내성 중 T790M 돌연변이로 인한 내성은 약 50~60%에서 발생한다.

내성이 발생하면 이전보다 치료 효과가 떨어진다. 이와 관련, 많은 의사들이 첫 치료제가 앞으로의 치료 방향을 결정짓는다고 평가한다. 첫 치료제에서 반응이 좋으면 그다음 치료에서도 높은 반응을 보인다는 것이다. 반대로 첫 치료제에서 반응이 나쁘다면, 후발 치료에서도 높은 반응을 기대하긴 어렵다. 최대한 내성이 늦게 발현되도록 무진행 생존기간을 오래 지속하는 것이 폐암 치료 트렌드로 자리 잡고 있다.

유전자 변이가 일어날 때마다 EGFR의 모양은 조금씩 바뀐다. 한 가지 약물이 모든 변이의 활성을 막을 수는 없을까. 한 가지 약물로 모든 변이체의 활성을 막으면 좋겠지만 선택성의 문제 때문에 가능하지 않기에 EGFR을 분해시켜 아예 제거해 버리는 것이다.

만약 표적치료제들의 내성을 피할 수 없다면, 바로 선택적으로 단백질을 분해하는 ‘프로탁 (PROTAC)’ 접근 방법이 좋을 것이다. 기존 약물들은 표적 단백질의 기능을 억제할 수 있는 특정 활성 부위나 결합 부위에 반드시 결합해야만 약효를 낼 수 있었다.

이에 비해 프로탁은 결합 부위와 상관없이 표적 단백질을 그저 분해할 수 있는 위치(proximity)에 가깝게 붙들어줄 수만 있게 하면 되는 장점이 있다. 프로탁은 표적 단백질에 결합하는 리간 드(warhead), 링커(linker), 그리고 E3 리가아제 리간드(binder)로 구성되어 있다. E3 리가아제는 체내 단백질 분해 시스템을 일으키는 효소다.

프로탁으로 접근한다면 질병 단백질인 EGFR에 정확하게 결합할 수 있는 약물인 ‘워헤드’에 어떤 것을 붙여야 최고의 약효를 나타낼 것인가. 지금까지 허가된 약물 중 1세대인 게피티닙, 엘로티닙이 첫 후보자로 떠오른다. 대다수의 약물이 워헤드로 작용할 수 있지만, 3세대 약물은 문제가 있다. 3세대 약물은 표적에 강하게 달라붙는다는 장점이 있지만, 너무 강하게 결합해 다시 이전의 상태로 돌아오지 못하는 비가역적 약물이다.

프로탁의 장점 중 하나는 촉매 역할로, 표적을 분해한 뒤 다시 분리돼 분해효소가 또 다른 표적 단백질을 분해할 수 있다는 것이다. 하지만 비가역적인 워헤드는 다시 재활용이 불가능하다. 다만 3세대 약물은 시스테인에 붙을 비가역적인 부분에 링커를 매다는 경우로 치환되는 전략은 가능할 것으로 보인다.
프로탁이 ‘마법의 묘약’ 될까 프로탁이 모든 EGFR 돌연변이 단백질을 분해시키는 해결사 역할을 할 수 있을지는 미지수. 기대감을 가지고 기다려 봐야 한다.

프로탁이 ‘마법의 묘약’ 될까 프로탁이 모든 EGFR 돌연변이 단백질을 분해시키는 해결사 역할을 할 수 있을지는 미지수. 기대감을 가지고 기다려 봐야 한다.

C4테라퓨틱스, L858R 타깃 프로탁 연구 결과 발표
3세대 EGFR TKI 표준치료제로 타그리소가 존재하는 상황에서 시장 진입시기 및 포지셔닝, 임상규모, 개발기간 등을 고려할 때 1단계로 타그리소 내성 환자를 타깃으로 하는 프로탁 개발이 아무래도 떠오른다.

C797S 변이는 비소세포폐암에서 3세대 EGFR 변이 TKI 약물인 타그리소의 치료 이후 나타나는 획득 저항성 변이다. 저항성을 획득한 환자는 다음 치료제 옵션이 없다. 이 때문에 4세대를 리간드로 사용해 프로탁으로 개발하고 이후 대상 환자를 확장해가는 전략이 무난할 것 같다. 문제는 비소세포폐암에서 EGFR 활성 변이 환자가 40%인 반면 C797S 변이는 15% 정도이기 때문에 시장이 작아지는 타깃이란 것이 약점이 될 수도 있다.

2015년에 설립된 프로탁 회사인 C4테라퓨틱스는 미국 매사추세츠 워터타운에 위치해 있다. 지난해 10월 나스닥에 상장했다. 질병의 원인이 되는 타깃 단백질을 분해하는 토페도(TORPEDO) 플랫폼 임상개발에 속도를 낼 것으로 보인다. 올해 6월 7일자 바이오텍 컨설팅 기업인 바이오스페이스에 따르면 C4테라퓨틱스가 ‘표적 단백질 분해 키스톤 심포지엄(Keystone Symposium on Targeted Protein Degradation)’에서 비소세포폐암 L858R 변이 표적의 파이프라인 ‘CFT8919’에 대해 연구 결과를 발표했다.

활성물질(effector molecule)들이 효소나 다른 단백질의 활성 부위(active site)가 아닌 다른 자리에 결합해 이뤄지는 반응능력 조절을 ‘다른 자리 입체성 조절(allosteric regulation)’이라고 한다. CFT8919는 주사제가 아닌 경구 투여가 가능하고 EGFR L858R 변이의 ‘다른 자리성 분해제(allosteric degrader)’다.

다시 강조하지만 타그리소를 1차 치료제로 복용하였다면 이중 변이이지만 1·2세대 치료 제(T790M 돌연변이), 타그리소(C797S 돌연 변이) 등을 모두 복용했다면 삼중 돌연변이이 다. CFT8919는 1세대와 3세대 EGFR 저해제 저항성 모델에서 암이 억제되고 없어지는 결과를 발표했다.

또한 뇌 내부에서 활성을 보이는 것을 봤을 때 중추신경계 전이가 발생한 폐암 환자에게 서도 효과를 보일 것으로 기대된다. 비소세포 폐암 중 30~40%에서 관찰되는 흔한 돌연변이 유형인 L858R 활성을 ‘바인더’로 사용한 것이 주목할 만하다. 왜냐하면 EGFR 저해제가 3세대까지 나왔지만 아직도 L858R 변이는 제대로 대접을 못 받기 때문이다.

현재 EGFR TKI끼리의 순차치료를 놓고 의사들은 저마다 ‘정답’은 없다고 답하지만 ‘효과가 좋은 치료제’를 먼저 사용하는 것의 이점은 인정한다. 암환자의 ‘생존 연장’이 치료 핵심인 것을 감안하면 어떤 치료제를 먼저 사용할 것인가의 논의는 적극적일 수밖에 없다.

프로탁은 키나제 저해제와 달리 ‘위치 주도형 (proximity-driven)’이고 분해 유도 능력은 일시적인 ‘표적 단백질-프로탁-E3 리가아제’ 삼중 복합체 형성에 달려 있는 ‘발생 주도형(event-driven)’이다. 분해 발생 이후에 분리된 프로탁이 표적 단백질과 추가적인 삼중 복합체를 형성하여 표적 단백질이 없어질 때까지 여러 번의 분해 과정을 진행할 수 있다. 프로탁이 ‘마법의 묘약’으로 모든 EGFR 돌연변이 단백질을 분해시키는 끝판왕 등극이 가능할까. 기대감을 가지고 기다려봐야 한다.

타그리소, 2차 치료제로도 효과 크다는 연구 발표 나와
최근 베링거인겔하임은 GioTag 연구의 업데이트 중간 분석 결과를 공개했다. GioTag 연구는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암에서 지오트립을 1차 치료제로, 타그리소를 2차 치료제로 사용하는 순차치료의 영향을 평가한 리얼월드 데이터다.

203명의 환자를 대상으로 진행된 분석 결과, 지오트립을 1차 치료제로, 타그리소를 2차 치료제로 사용한 순차치료의 치료기간 중간값은 28.1개월이었으며, Del19 변이 양성 종양을 가진 환자들에게서 치료기간의 중간값은 30.6개월이었다.

베링거인겔하임 부사장이자 항암제사업부 글로벌 총괄 책임자인 빅토리아 자줄리나 박사는 “현재까지는 타그리소 치료에 실패할 경우, 이후에 사용하도록 확립된 치료제가 없어 1, 2세대 EGFR TKI 제제를 먼저 사용한 후 오시머티닙을 2차 치료제로 남겨두자는 논의가 있다”며 “GioTag 연구의 리얼월드 데이터는 EGFR Del19 변이 양성 비소세포폐암 환자에게서 지오트립을 1차 치료제로, 타그리소를 2차 치료제로 사용하는 순차치료에 대한 논의를 지지하는 것”이라고 말했다.

더군다나 타그리소는 치료가 힘들다던 중추 신경계 전이에서도 높은 효과를 보인다. FLAURA 임상에서 새로운 중추신경계 전이 발생으로 인한 질병 진행은 타그리소군에서 12%, 대조군인 1세대 EGFR TKI 치료군에서 30%로, 타그리소군이 더 낮게 나타났다.

아직 전체생존기간(OS)의 중앙값이 도출되지 않았지만 타그리소는 다양한 질병 진행 후 결과를 종합적으로 평가한 결과를 갖고 있다. 이전에 치료를 받지 않은 EGFR 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 556명을 대상으로 2차 치료가 진행되기까지의 기간, 3차 치료가 진행되기까지의 기간, EGFR-TKI 치료 중단 혹은 사망까지의 기간, 그리고 PFS2 등을 종합적으로 평가한 결과, 타그리소를 1차 치료에 사용한 환자들은 기존 EGFR-TKI를 1차에 사용한 경우와 비교해 치료를 중단하거나 사망한 환자 수가 더 적었다. 또 2차 치료로 진행되거나 사망에 이르기까지 걸린 시간의 중앙값이 23.5개월로 대조군에 비해 9.7개월 긴 것으로 나타났다.

전문가들은 질병 진행 후 결과는 항암 치료의 향방과 성과를 결정하는 1차 치료제의 선택에 참고가 되는 중요한 요인이라며, 조만간 도출될 타그리소의 OS 역시 긍정적일 것이라고 전망했다. NCCN 가이드라인에 치료 경험이 없는 기존 EGFR 변이 양성 폐암 환자에게서 타그리소가 가장 높은 권고 등급인 ‘카테고리 1’ 중 유일한 선호요법으로 권고된 것은 이러한 이유가 컸다.

실제로 1세대 약을 사용하면 질병 진행 시 20~30% 정도의 환자가 컨디션 난조로 다음 치료를 받지 못한다. 또한 조직검사가 불가한 환자도 10명 중 2~3명 정도로 확인된다.

국내의 저명한 대학병원 종양내과 교수는 “치료제 중 무엇을 먼저 쓰는 것이 정답이라고 말하긴 어렵지만, 약물 사용 후 질병이 진행될 때까지의 기간으로만 따져보면 어느 정도 답이 나온다”며 “1차로 사용했을 때 약효가 더 좋은 약을 일부러 2차로 돌릴 필요는 없다고 생각한다”고 말했다.

이어 그는 “EGFR 변이 폐암 환자가 결국 내성을 벗어나지 못한다면 부작용이 덜하고, 치료가 제한적이었던 중추신경계 전이에 강점을 보이는 약이 우선순위가 될 수 있다. 아울러 내성 환자가 후속 치료를 받지 못하는 케이스도 많기 때문에 첫 번째 치료제 선택이 중요하다”고 조언했다.

<저자 소개>

[배진건의 바이오 산책] EGFR 치료제 마법의 묘약은 결국 프로탁이 될 것이다

배진건
미국 위스콘신대에서 박사과정을 마쳤다. 2008년 JW중외제약에서 연구총괄 전무를 지냈고 C&C신약연구소 대표를 역임했다. 한국아브노바 연구소장과 한독 상임고문을 거쳐 현재 이노큐어테라퓨틱스 부사장(Science intelligence advisor)이자 우정바이오 신약
클러스터 기술평가단장을 맡고 있다. 국내외 신약 개발 분야의 석학으로, 저서로는 <사람을 살리는 신약개발(Back to BASIC)>이 있다.


*이 글은 <한경바이오인사이트> 매거진 2021년 7월호에 실렸습니다.

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