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메드팩토가 벡토서팁의 적응증 확대의 근거가 될 연구 결과 등 총 4건의 논문을 미국암연구학회(ACCR)에서 발표한다.

17일 메드팩토에 따르면 공격성 섬유종증(데스모이드 종양)은 섬유아세포가 이상 증식하는 희귀암종이다. 기존 연구에서는 데스모이드 종양에서 형질전환성장인자베타(TGF-β)의 발현이 증가한다는 것이 입증됐다. 연구진은 구체적인 발현율을 확인하고 TGF-β를 저해하는 치료 요법으로 발전시키기 위한 연구를 시작했다.

연구진은 연세암센터의 31명의 환자군(코호트)으로부터 데스모이드암 표본(샘플)을 확보하고 리보핵산(RNA) 염기서열을 분석했다. 또 연세암센터가 보유 중인 육종(sarcoma) 코호트 2곳의 총 70개 표본 및 암유전체지도(The Cancer Genome Atlas) 9235개 표본의 RNA 염기서열 분석 결과도 함께 비교했다.

그 결과 모든 암종 중 데스모이드 종양은 췌장암을 제외한 모든 암 유형보다 TGF-β 반응 유전자(TRBS·TGF-β response gene signature)가 높게 나타났다.

TGF-β 수용체 억제제를 사용해 섬유아세포의 TGF-β 반응을 감소시키는 치료가 데스모이드 종양 환자에게 이점으로 작용할 수 있다는 결론이다.

벡토서팁은 TGF-β를 억제하는 기전으로 메드팩토가 개발 중인 신약후보물질이다. 현재 메드팩토는 여러 암종에 대한 벡토서팁의 병용 임상을 진행하고 있다. 데스모이드종양에 대한 백토서팁·이마티닙 병용요법은 현재 미국 식품의약국(FDA) 희귀의약품지정(ODD) 절차를 준비하고 있다.

췌장암, 병용요법 가능성 확인

췌장암 치료를 위한 벡토서팁 병용요법 전임상 결과도 ACCR에서 공개한다.

연구진은 동소성 췌장암 생쥐 모델을 대상으로 벡토서팁과 오비나이드 병용투여 실험을 진행했다. 기존 치료법인 오비나이드(NAL-IRI)·카페시타빈(5-FU)·류코보린(lv)에 벡토서팁을 추가로 투여한 것이다.

연구진은 병용 투여 시에 ‘CCDC80(CCDC80(Coiled-Coil Domain-Containing protein 80)'이 많이 발현된다는 것을 발견했다. CCDC80은 암의 진행과 전이를 억제하는 것으로 알려진 차별 발현 유전자(DEG·differentially expressed gene)다.

그 결과 벡토서팁과 오비나이드 병용 투여군은 대조군인 벡토서팁 단독 투여군과 기존 오비나이드 투여군(NAL-IRI·5-FU·lv)에 비해 생존율이 유의하게 증가했다.

또 연구진은 CCDC80을 췌장암 세포주에서 과발현시킨 결과 종양을 억제하는 것을 확인했다.

병용 요법이 췌장암 환자의 임상시험에 적용될 수 있음을 나타낸다는 결론이다. 메드팩토는 연구 결과를 FDA의 ODD 신청을 위한 근거 자료로 활용할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

회사는 벡토서팁의 후속 신약후보물질(파이프라인)과 관련된 'BAG2'와 'DRAK1'과 관련한 연구 결과도 ACCR에서 각각 발표한다. BAG2와 DRAK1은 김성진 메드팩토 대표가 각각 삼중음성유방암(TNBC)과 자궁경부암(HPV)에서의 작용 기전을 규명한 단백질이다.

TNBC는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 사람상피세포증식인자수용체2형(HER2)이 모두 없는 유방암을 의미한다. 일반적인 화학치료는 TNBC에서 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 이에 TNBC의 새로운 생체표지자(바이오마커)를 발견하기 위한 연구가 주목받고 있다는 설명이다.

신규 바이오마커 가능성 발견

BAG2는 '카텝신B'의 기능을 조절해 종양 형성과 폐 전이 등을 촉진한다. 카텝신B는 종양 세포를 증식하고 면역세포의 활성을 억제해 암 전이 및 재발을 일으키는 것으로 알려졌다.

연구진은 재발과 원격 전이가 없는 기저 유사 유방암(Basal-Like Breast Cancer)세포에서 BAG2가 많이 발현된다는 것을 발견했다. 또 기능상실 실험을 통해 BAG2를 사멸(knockdown)했을 때 종양 형성 및 폐 전이 능력이 강하게 감소된다는 사실을 알았다.

생체 내(in vivo) 실험에서 BAG2는 기계적으로 카텝신B의 분비를 조절해 전이를 일으켰다. 또 세포 내 단일 사슬 형태의 카텝신B에 대한 세포질(cytoplasm)을 감소시켜 리소좀 매개 세포자연사를 방지했다.

이 연구는 BAG2 단백질이 카텝신B의 기능을 조절해 종양 진행을 촉진한다는 것을 보여준다.
진단 및 치료를 위한 신규 바이오마커로서의 가능성을 발견했다는 설명이다.

메드팩토는 작년 8월부터 BAG2 단백질의 발현율을 측정하는 암 진단키트 ‘MO-B2'를 개발하고 있다. 최근에는 진단 방법에 대한 국내 특허도 등록했다.

또 다른 발표 주제인 ‘DRAK1’은 ‘종양괴사인자 수용체 관련 인자6(TRAF6)’와 관계가 있다. TRAF6은 염증의 핵심 매개로 알려져 있지만, 암 진행의 활성과 안전성을 제어하는 분자 기전(molecular mechanism)은 불분명했다.

연구진은 DRAK1이 TRAF6과 결합하며 동종 올리고머화(homo oligomerization)를 방해한다는 사실을 발견했다. 이는 자가포식 매개 분해(autophagy mediated degradation)를 유도한다. 결과적으로 염증 관련 자궁경부암 세포에서 종양 성장과 전이를 억제한다는 설명이다.

자궁경부암세포에서 DRAK1이 고갈되면 TRAF6 단백질 수준이 현저하게 증가한다. 이로 인해 인터루킨1베타(IL1β)의 신호가 활성화되고 사이토카인 생성이 촉진됐다. DRAK1을 사멸시키면 자궁경부암 종양 발생 및 전이가 가속화되고, 과발현시키면 그 현상이 억제됐다.

단백질과 결합 및 분해를 유도하며 암세포 전이를 조절한다는 사실을 확인한 것이다. DRAK1 유전자 발현을 증가시키면 암의 성장과 폐 전이를 제어할 수 있다고 보고 있다.
이 연구 결과를 통해 메드팩토는 DRAK1이 TRAF6와 관련된 진행성 자궁 경부암 치료를 위한 잠재적 바이오마커 및 치료 표적이 될 수 있음을 강조했다.

각 논문에 대한 자세한 내용은 ACCR을 통해 발표된다. ACCR은 내달 10~15일에 온라인으로 개최된다.

박인혁 기자 hyuk@hankyung.com